元属顺元路宣慰司，明初属贵州宣慰司城，后为贵阳老城的主要部分，隆庆三年（1569）改程番府为贵阳府后，今区境属贵阳府管辖。
万历十四年（1586）置新贵县，辖区境。
清康熙二十六年（1687）置贵筑县，辖区境。
1914年，成立贵阳县，辖区境。
1941年7月1日，区境属市政府管辖。
1944年11月全市划分为九个区，设区公所为区一级行政组织。
一至五区为城区，六至九区为郊区。
今南明区行政区划范围属第四、五区和六、八区及贵筑县的一部分。
1949年11月23日，贵阳市人民政府成立，25日接管区境内原贵阳市第四、第五区区公所所管辖范围，第六、八区和贵筑县的一部分，于1958年4月起划入区境。
1958年7月，二戈寨、甘荫塘工矿区从花溪区划入南明区管辖。
1950年5月23日，贵阳市重新划定市区，将全市划为7个区，原区境所属四、五区改划为新三、四区，并建立“贵阳市第三区人民区公所”和“贵阳市第四区人民区公所”。
1950年9月1日，改为贵阳市人民政府第三、四区公所。
1951年9月15日，区公所撤销，建立贵阳市第三、四区人民政府，为县一级政权机关。
1953年6月，第三、四区合并为第三区、由原第三区人民政府领导，原第四区人民政府撤销。
1955年5月，在第三区人民代表大会第三次会议上，选举成立贵阳市第三区人民委员会（简称区人委），行使原区人民政府的职权。
1955年8月，第三区更名为南明区。
1967年4月，成立毛泽东思想贵阳市南明区革命委员会，8月，改称南明区革命委员会。
1981年11月，撤销南明区革命委员会，成立南明区人民政府。
2000年，辖区行政区域划分为15个街道办事处，241个居民委员会（2001年后整合组建为136个社区居民委员会）、2个乡、11个行政村。
2009年1月，小碧乡、永乐乡划归南明区管辖。
后巢乡蔡家关村划归云岩区管辖，2011年末辖新华路街道办事处、西湖路街道办事处、大南门街道办事处、中华南路街道办事处、市府路街道办事处、河滨街道办事处、遵义路街道办事处、兴关路街道办事处、沙冲路街道办事处、太慈桥街道办事处、花果园街道办事处、油榨街街道办事处、中曹司街道办事处、二戈寨街道办事处、龙洞堡街道办事处15个街道办事处和138个社区居民委员会，4126个居民小组。
后巢乡、云关乡、小碧乡、永乐乡4个乡，29个村民委员会，233个村民小组。
另后巢乡辖社区居民委员会2个，2012年根据“市人民政府关于撤销四十九个街道办事处设立九十个社区服务中心的通知”将“新华路街道改为新华社区、西湖路街道改为西湖社区、水口寺社区、大南门街道改为大南社区、中华南路街道改为中南社区、市府路街道改为市府社区、河滨街道改为河滨社区、遵义路街道改为遵义社区、兴关路街道改为兴关社区、沙冲路街道改为沙冲社区、沙南社区、太慈桥街道改为太慈社区、花果园街道改为花果社区、湘雅社区、油榨街街道改为油榨社区、中曹司街道改为中曹社区、二戈寨街道改为二戈寨社区、龙洞堡街道改为见龙社区、龙洞社区”。